The beauty of The Beast | Technisch Weekblad
Achtergrond

Hoe Nederlandse onderzoekers een innovatieve testrobot voor corona ontwikkelden


The beauty of The Beast

Mark van der Heijden | woensdag 17 februari 2021
Life Sciences

Het Nederlandse testbeleid voor corona kwam in de zomer van 2020 struikelend op gang. Een nieuwe, innovatieve testrobot die 20.000 testen per dag kan verrichten – bijnaam The Beast – maakt een einde aan die problemen, nu en bij een mogelijk volgende pandemie. Met dank aan wat persoonlijke ergernis en een picknick in het park.

Als eind februari 2020 voor het eerst het SARS-CoV-2 coronavirus in Nederland is aangetroffen, duurt het nog maanden voordat er een goed testbeleid is opgezet. Er is een gebrek aan testmateriaal, labcapaciteit of GGD-personeel. Zelfs in augustus, we zijn dan bijna een half jaar verder, moet ‘coronaminister’ Hugo de Jonge besluiten twee buitenlandse labs in te schakelen.

Marvin Tanenbaum is leider van zijn eigen onderzoeksgroep bij het Hubrecht Institute
in Utrecht en ziet het getreuzel vanaf het begin hoofdschuddend aan. Hij houdt zich bij het onderzoekscentrum normaliter bezig met moleculaire mechanismen van genexpressie – wat anders dan testen op een virus – maar kan niet begrijpen dat het niet lukt om testen nationaal goed van de grond te krijgen. Problemen met de lysisbuffer om cellen open te breken, met het deactiveren van het virus, dat zou toch niet moeten kunnen?

‘Toevallig zag ik toen op Twitter dat een Israëlische collega een nieuwe moleculaire test had ontwikkeld waarmee hij met een robot oneindig testen kon doen. Hij gaf de techniek niet vrij, maar wij konden wel bedenken hoe hij dat wilde doen. Uiteindelijk bleek dat systeem niet helemaal waar te maken wat hij had geclaimd, maar het was toch de kickstart waardoor wij het gevoel hadden dat ook te kunnen.’

Het idee

Tanenbaum en zijn collega Wouter de Laat, die ook graag wilde meedenken, trommelden tientallen andere onderzoekers bijeen om met hun kennis van moleculaire biologie de test te optimaliseren. De lockdown in maart had hun normale werk toch lastig gemaakt. ‘We wilden de test inrichten zodat deze meer geschikt is voor automatisering. Bijvoorbeeld de manier waarop het RNA-genoom werd opgezuiverd; wij hadden het idee dat dat beter kon.’

Zo wordt de genetische informatie van het virus dat op het teststaafje zit (of niet natuurlijk) eerst via een uitgebreide methode opgezuiverd. ‘Een heel arbeidsintensieve stap die toen niet goed te automatiseren was. Wij dachten door de opzuivering eruit te halen, door dus in feite direct op het snot te detecteren, enorm makkelijk te kunnen opschalen.’

Dat idee bleek vanwege allerlei praktische bezwaren niet haalbaar. Een andere aanpak was nodig. ‘De afdeling Medische Microbiologie in het UMC Utrecht heeft ons daarop laten zien hoe het testproces gaat van A tot en met Z. Daar zijn we gaan kijken wat de bottlenecks zijn waardoor we niet kunnen opschalen.’

‘Elk stapje zijn we daarbij afgegaan. Toen werd duidelijk dat de moleculaire test goed functioneert, maar dat we de gehele pijplijn anders moeten inrichten. Het sample van een patiënt werd als normaal opgewerkt om meerdere testen op uit te kunnen voeren. Bij corona gaat het om één test op heel veel mensen. Door uit te werken hoe dat te doen, kunnen we automatiseren.’

Nu richt Tanenbaum zich wel op onderzoek van moleculen – een van de laatste studies van zijn onderzoeksgroep ging over het verval van mRNA – automatisering van dat onderzoek is niet zijn expertise. ‘Ik vertelde dat aan een vriendin toen ik met haar picknickte in een park; hoe zou zij dat met de buisjes doen? Zij noemde direct Martijn Bosch, een expert in robotisering/miniaturisering.’

Automatiseren

‘Ik ben op eerste Paasdag benaderd’, zegt Bosch, ‘en heb direct mijn laptop erbij gepakt en een eerste voorstel geschreven. Genmab heeft een sociaal verantwoordelijkheidsprogramma, daarom reageerde het management ook direct positief op mijn vraag of ik hier tijd aan mocht besteden. Hun antwoord: “Ga ervoor. Dit is iets waar iedereen in de maatschappij baat bij kan hebben.”’

Bosch werkt al 18 jaar bij Genmab, een van oorsprong Deens biotechnologiebedrijf, gespecialiseerd in de ontwikkeling van antistoffen en antistof formats met een focus op oncologie. Bosch is daar verantwoordelijk voor de laboratoriumautomatisering en verwerking en rapportage van resultaten.

Het automatiseren van het COVID-19 testen begint met het plaatsen van de buisjes in een tuberack. ‘Ieder buisje heeft een unieke barcode, zodat we deze kunnen traceren en koppelen aan een resultaat. Na de test wordt de uitslag via het softwaresysteem van Bodegro doorgegeven aan het landelijke systeem. Pas daar wordt weer de koppeling gemaakt met een persoon. Tijdens de test is dus niet te traceren wie getest is.’

Allereerst werden de buisjes kleiner. ‘We hadden initieel het idee de staafjes af te knippen zodat ze nog net onder de vloeistof staan. Later hebben we die procedure aangepast. We steken nu het staafje in de lysisbuffer, voeren een bepaalde beweging uit waardoor het monster van het staafje af gaat en gooien dan het staafje weg. Dan kun je dus ook naar een lager tuberack toe.’

‘Wel begon de vraag wereldwijd naar specifiek deze buisjes aan te trekken. Met name de VS hadden hele voorraden opgekocht. We zijn toen gaan kijken hoe we de productie zo dicht mogelijk bij Nederland konden houden. Micronic uit Lelystad bleek bereid de tubes te leveren in de juiste hoeveelheden.’

Trial and error

Het team bouwde in het Hubrecht Institute een lab waar ze een oude pipeteerrobot en wat apparatuur van Genmab plaatsten. Tanenbaum: ‘Het was geen kwestie van het wiel opnieuw uitvinden, wel van het tunen van het wiel. Als je een test gaat herorganiseren, komen er allerlei kleine obstakels. Daar zijn we de afgelopen maanden mee bezig geweest.’

‘Zo wilden we de lysisbuffer om de cellen open te breken zo maken dat deze gelijk ook het virus doodmaakte, zodat we geen gevaar op besmetting hebben in het lab. Door de inactiverende buffer slaan we weer een stap over’, zegt Tanenbaum. ‘Dat is echt uniek, een lysisbuffer en inactief maken’, interrumpeert Bosch.

Tanenbaum moest daarvoor verschillende buffers testen waarbij de gevoeligheid voor de test wel behouden bleef. ‘Daarbij kwamen weer wat anders tegen. We zagen bijvoorbeeld dat de buffer in de testplaten omhoog kroop, waardoor besmettingen tussen samples plaatsvonden. We hebben ook daarom verschillende materialen en ingrediënten moeten testen om dat te voorkomen.’

En terwijl Tanenbaum daarmee bezig was, schaafde Bosch met zijn kennis van robotica aan het ontwerp van de testrobot. Dankzij een financiële impuls van Oncode Institute kon Bosch werken aan een multifunctioneel en parallel systeem. ‘Ook dat was een innovatie. Zo konden er verschillende processen tegelijk plaatsvinden. Het systeem had bijvoorbeeld twee robotarmen in plaats van één, wat niet gebruikelijk is voor een liquid handler. Ook bestaat het systeem uit meerdere lagen en veel randapparatuur, zodat we de volledige capaciteit kunnen gebruiken.’

The Beast

Het initiële consortium ging later over in een door de overheid gesteunde werkgroep, STRIP genaamd (Systematisch Testen met Robotica & Innovatie bij Pandemieën). De eerste robot STRIP-1 is bijna een jaar na het eerste coronageval in Nederland operationeel, en testrobot die 20.000 testen in 24 uur kan verrichten. Dit is even veel capaciteit als die in april in heel Nederland beschikbaar was terwijl er veel minder schaarse materialen nodig zijn. The Beast, zoals dit 3,5 bij 1,7 m grote systeem wordt genoemd, wordt nu in Veldhoven bij het regionale centrum voor infectieziekten en pathologie PAMM getest en gevalideerd. Bosch ‘In het validatietraject gaat normaal veel tijd zitten. Wij zijn ervan overtuigd dat het werkt.’

Het buitenland hangt bij de werkgroep aan de lijn en ook de Nederlandse overheid wil na de validatie mogelijk vijf extra exemplaren. ‘Daar komt wel meer bij kijken. Waar ga je de robots plaatsen? Hoe zorg je dat de sample stroom zo optimaal mogelijk is? Wij hebben het systeem zo flexibel mogelijk gemaakt dat we ook voor een mogelijk volgende pandemie uitgebreide capaciteit hebben.’



STRIP (Systematisch Testen met Robotica & Innovatie bij Pandemieën) in praktijk
1. Het testbuisje wordt door middel van een barcode gekoppeld aan een persoon. De sample van de test wordt enkele keren in de virus-inactiverende vloeistof gedraaid. Het testbuisje wordt afgesloten.
2. De testbuisjes worden verzameld in een tuberack en naar het diagnostisch laboratorium van PAMM in Veldhoven gebracht.
3. De robot scant de barcodes van de buisjes om de samples in het hele proces te volgen. Een ‘decapper’ in de robot haalt de dopjes van de buizen.
4. Vier keer 96 monsters worden overgebracht naar één 384 wellsplaat. Vanaf hier worden de 384 monsters tegelijk verwerkt.
5. De uiteindelijke assayplaten met de 384 samples zijn klaar voor de genetische virustest, uitgevoerd met PCR. Met behulp van de barcodes worden de uitslagen digitaal teruggekoppeld naar de juiste persoon.

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je nu aan!

Gratis proefabonnement TW

Bestel nu 2 gratis proefnummers TW